阿尔茨海默氏病的一个常见征兆是大脑中两种蛋白质的过度堆积：在细胞内堆积的 tau 蛋白缠结，以及在细胞外形成斑块的淀粉样蛋白-β。研究人员不知道这些蛋白质沉积物与该疾病的另一个主要标志有何关系：大脑神经元的死亡。
麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的科学家今天发表在《自然神经科学》杂志上的一项研究暗示了这个问题的一些答案。该团队使用他们开发的一种新方法来揭示位于这些蛋白质附近的脑细胞如何随着疾病在阿尔茨海默氏症小鼠模型中的进展而发生变化。这项称为 STARmap PLUS 的技术首次同时绘制单个细胞的基因表达及其位置，以及完整组织样本中特定蛋白质的空间分布。
研究人员使用他们的方法在疾病的两个不同阶段和高空间分辨率下研究来自阿尔茨海默氏症小鼠模型的脑组织。在早期阶段，他们观察到淀粉样蛋白斑块的中央核心被大脑中一种称为小胶质细胞的免疫细胞包围，已知小胶质细胞在阿尔茨海默氏症中发挥作用。靠近斑块的小胶质细胞显示出与神经变性有关的遗传特征。
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科学家们还发现了在疾病后期出现的另外两种脑细胞的外壳。这种核-壳结构和蛋白质周围细胞基因表达的差异让科学家们更清楚地了解细胞如何对大脑中的蛋白质沉积物做出反应——这些见解有朝一日可以帮助科学家评估现有的阿尔茨海默氏症治疗方法并开发新的治疗方法。
“从这些类型的研究中，你可以更详细地推断正在发生的事情，而不是仅仅观察来自分散组织样本的细胞，这些样本不再具有它们的空间背景，”共同研究人员 Morgan Sheng 说。该研究的资深作者，布罗德研究所核心研究所成员兼斯坦利精神病学研究中心联合主任，麻省理工学院神经科学教授。“这是转录组学的一个新维度，我认为它将产生真正的影响。”
该研究建立在名为 STARmap 的技术的早期版本之上，该技术由 Xiao Wang 开发，他是该研究的共同资深作者、核心研究所成员和 Broad 的 Merkin 研究员，也是麻省理工学院的化学教授。
“这是对 STARmap 的一项令人兴奋的改进，因为我们现在可以将整个转录组与同一组织切片中的蛋白质共同作图，许多疾病都涉及蛋白质定位和转录后修饰的变化，”Wang 说。
该项目也是与基因泰克科学家的合作，由斯坦利中心的共同第一作者领导：胡曾，博士后;黄家豪，研究生;和访问研究员周浩文。
制作地图
为了使用 STARmap PLUS 分析组织样本，Wang 的团队使用分子探针检测特定的 mRNA 并将它们放大为 DNA 序列。他们还使用抗体来标记和识别特定的蛋白质。然后他们对组织进行化学处理，将 DNA 和蛋白质固定在凝胶内的天然位置。最后，他们使用原位测序和成像来创建标记蛋白质的三维图谱以及 2,700 多个基因的表达。
科学家们发现，大脑的炎症反应和神经胶质细胞(如小胶质细胞)的分化等过程与疾病进展有关。尽管其他研究人员之前已经观察到斑块周围的核壳结构，但新的基因表达数据显示小胶质细胞更“活跃”以触发更靠近斑块的炎症反应。科学家们说，这意味着小胶质细胞可能在斑块附近激活，可能会招募其他细胞形成斑块周围的外壳，而不是在远处激活然后靠近。了解小胶质细胞何时、何地以及如何激活可能是破译它们在疾病中的作用的重要部分。
Wang 说，STARmap PLUS 的一个关键优势是它可以从单个样本中收集蛋白质和基因表达信息，从而更容易以高分辨率对齐和比较不同类型的数据。它还可以检测比细胞更小的特征，这有助于区分单个细胞，即使它们在大脑中密集地聚集在一起。STARmap PLUS 还具有可扩展性，可用于绘制其他蛋白质甚至整个转录组的图谱。
超越老年痴呆症
研究人员表示，关键的下一步将是使用该方法研究人类脑组织样本中阿尔茨海默病的进展。这将有助于确定小鼠模型中发生的细胞变化在多大程度上代表阿尔茨海默病患者的过程。
在动物模型中，科学家们还可以使用该方法来回答有关新治疗策略的问题。例如，如果抗体能够到达并清除斑块，附近的小胶质细胞是否会恢复到未激活状态并远离斑块?消除斑块或灭活小胶质细胞是否可以防止附近的神经变性?
STARmap PLUS 还可以帮助研究人员了解癌症等其他疾病，以了解更多信息，例如免疫细胞如何攻击肿瘤。该方法还有助于研究精神分裂症和其他脑部疾病。
“有精神病学的小鼠模型，我们从其他研究中知道大脑的不同部位发生了许多不同的事情，”盛说。“能够一口气看到这一切真是太棒了。”
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小胶质细胞
研究人员
阿尔茨海默
科学家们